Deurbraak Prospektiewe studie: PCR-gebaseerde bloed ctDNA-metieleringstegnologie open 'n nuwe era van MRD-toesig vir kolorektale kanker

Onlangs het JAMA-onkologie (indien 33.012) 'n belangrike navorsingsresultaat [1] gepubliseer deur die span van prof. Cai Guo-ring van die Cancer Hospital van die Fudan Universiteit en prof. Wang Jing van die Renji-hospitaal van die Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, in samewerking met Kunyuan Biology: “Vroeë opsporing van molekulêre residuele tumor-siekte vir die stadium I aan III-kolorctale werwing via sirkulasie-tumor. DNA -metielering en risiko -stratifikasie) ”. Hierdie studie is die eerste multisenterstudie ter wêreld om PCR-gebaseerde bloed ctDNA-multigene-metieleringstegnologie toe te pas vir voorspellingsvoorspelling en herhaling van die herhaling, wat 'n meer koste-effektiewe tegniese baan en oplossing bied in vergelyking met bestaande MRD-opsporingstegnologie-metodes, wat na verwagting die kliniese gebruik van die lewe van die kleur van die lewe kan verbeter. Die studie is ook deur die Journal en die redakteurs daarvan sterk geëvalueer en is in hierdie uitgawe as 'n belangrike aanbevelingsdokument gelys, en professor Juan Ruiz-Bañobre uit Spanje en professor Ajay Goel uit die Verenigde State is uitgenooi om dit te hersien. Die studie is ook gerapporteer deur Genomeweb, 'n toonaangewende biomediese media in die Verenigde State.

Kolorektale kanker (CRC) is 'n algemene kwaadaardige gewas van die spysverteringskanaal in China. 2020 Internasionale agentskap vir navorsing oor kanker (IARC) -data toon dat 555,000 nuwe gevalle in China ongeveer 1/3 van die wêreld uitmaak, met die voorkomssyfer na die tweede plek van gewone kankers in China; 286,000 sterftes is verantwoordelik vir ongeveer 1/3 van die wêreld, wat as die vyfde algemeenste oorsaak van sterftes in kanker in China beskou word. Die vyfde oorsaak van dood in China. Dit is opmerklik dat die TNM -stadiums I, II, III en IV onder die gediagnoseerde pasiënte onderskeidelik 18,6%, 42,5%, 30,7% en 8,2% is. Meer as 80% van die pasiënte is in die middel- en laat stadiums, en 44% van hulle het gelyktydige of heterochroniese metastases van verre tot lewer en long, wat die oorlewingsperiode ernstig beïnvloed, die gesondheid van ons inwoners in gevaar stel en swaar sosiale en ekonomiese las veroorsaak. Volgens die statistieke van die Nasionale Kankersentrum is die gemiddelde jaarlikse toename in die koste van kolorektale kankerbehandeling in China ongeveer 6,9% tot 9,2%, en die persoonlike gesondheidsuitgawes van pasiënte binne een jaar na diagnose kan 60% van die gesinsinkomste opneem. Kankerpasiënte ly aan die siekte en ook onder groot ekonomiese druk [2].
Negentig persent van die kolorektale kanker letsels kan chirurgies verwyder word, en hoe vroeër die gewas opgespoor word, hoe hoër is die vyf-jaar-oorlewingsyfer na radikale chirurgiese reseksie, maar die totale herhalingskoers na radikale reseksie is steeds ongeveer 30%. Die vyf-jaar-oorlewingsyfers van kolorektale kanker in die Chinese bevolking is onderskeidelik 90,1%, 72,6%, 53,8% en 10,4% vir stadiums I, II, III en IV.
Minimale residuele siekte (MRD) is 'n belangrike oorsaak van die herhaling van gewas na radikale behandeling. In onlangse jare het MRD -opsporingstegnologie vir soliede gewasse vinnig gevorder, en verskeie waarnemings- en intervensie -studies het bevestig dat postoperatiewe MRD -status die risiko van postoperatiewe herhaling van kolorektale kanker kan aandui. CTDNA -toetsing het die voordele van nie -indringend, eenvoudig, vinnig, met 'n hoë monster -toeganklikheid en die oorkom van tumor heterogeniteit.
Die Amerikaanse NCCN -riglyne vir kolonkanker en die Chinese CSCO -riglyne vir kolorektale kanker noem dat beide vir die bepaling van die herhaling van die herhaling en aanvullende chemoterapie -seleksie in kolonkanker, CTDNA -toetsing prognostiese en voorspellende inligting kan bied om by te staan ​​met aanvullende behandelingsbesluite vir pasiënte met stadium II of III -kolonkanker. Die meeste bestaande studies fokus egter op ctDNA-mutasies gebaseer op die opeenvolgingstegnologie met 'n hoë deurvoer (NGS), wat 'n ingewikkelde proses, lang leftyd en hoë koste het [3], met 'n geringe gebrek aan veralgemeenbaarheid en lae voorkoms onder kankerpasiënte.
In die geval van fase III-kolorektale kankerpasiënte, kos NGS-gebaseerde CTDNA-dinamiese monitering tot $ 10.000 vir 'n enkele besoek en benodig 'n wagperiode van tot twee weke. Met die multigene -metieleringstoets in hierdie studie, Colonaiq®, kan pasiënte dinamiese ctDNA -monitering teen 'n tiende van die koste hê en binne twee dae 'n verslag kry.
Volgens die 560,000 nuwe gevalle van kolorektale kanker in China elke jaar, het die kliniese pasiënte hoofsaaklik met kolorektale kanker van stadium II-III (die verhouding is ongeveer 70%) meer dringend vraag na dinamiese monitering, en dan bereik die markgrootte van MRD-dinamiese monitering van kolorektale kanker elke jaar miljoene mense.
Daar kan gesien word dat die navorsingsresultate belangrike wetenskaplike en praktiese belang het. Deur middel van grootskaalse prospektiewe kliniese studies het dit bevestig dat PCR-gebaseerde bloed ctDNA-multigene-metieleringstegnologie gebruik kan word vir die voorspelling van kolorektale kanker en herhalingsmonitering met sensitiwiteit, tydigheid en koste-effektiwiteit, wat die medisyne beter kan bevoordeel om meer kankerpasiënte te bevoordeel. Die studie is gebaseer op Colonaiq®, 'n multi-gen-metieleringstoets vir kolorektale kanker wat deur Kuny ontwikkel is, waarvan die kliniese toepassingswaarde tydens vroeë sifting en diagnose deur 'n sentrale kliniese studie bevestig is.
Gastroenterology (IF33.88), die top -internasionale tydskrif op die gebied van gastro -intestinale siektes in 2021, het die multisentrumnavorsingsresultate van die Zhongshan -hospitaal van die Fudan -universiteit, Cancer Hospital of Fudan University en ander gesaghebbende mediese instellings gerapporteer in samewerking met Kunyan Biological, wat die uitstekende prestasie van COLONAIQ® Changaiq® in die vroeë screening bevestig het in die vroeë screening en vroeë diagnoseer in die vroeë screening in die vroeë screen in die vroeë screen in die vroeë screen in die vroeë screen in die vroeë screen in die vroeë screen Die IT ondersoek ook die potensiële toepassing in die prognose -monitering van kolorektale kanker.

Om die kliniese toepassing van ctDNA-metielering in risiko-stratifikasie verder te valideer, om behandelingsbesluite en vroeë herhalingsmonitering in stadium I-III kolorektale kanker te lei, het die navorsingspan 299 pasiënte met stadium I-III kolorektale kanker ingesluit wat binne een week voor chirurgie radikale chirurgie ondergaan het en 'n maand na die operasie van die bloedschirurgie, en 'n maand na die operasie, en na die operasie, en in die post-opvolgende punt gestel is.
Eerstens is daar gevind dat ctDNA -toetsing die risiko van herhaling by pasiënte met kolorektale kanker vroeg, beide preoperatief en vroeg postoperatief, kon voorspel. Preoperatiewe ctDNA-positiewe pasiënte het 'n groter waarskynlikheid van postoperatiewe herhaling gehad as preoperatiewe ctDNA-negatiewe pasiënte (22,0%> 4,7%). Vroeë postoperatiewe ctDNA-toetsing het steeds voorspel dat herhalingsrisiko: 'n maand na radikale reseksie was ctDNA-positiewe pasiënte 17,5 keer meer geneig om te voorkom as negatiewe pasiënte; Die span het ook bevind dat gekombineerde ctDNA- en CEA -toetsing effens verbeterde werkverrigting in die opsporing van herhaling (AUC = 0.849), maar die verskil was nie beduidend in vergelyking met ctDNA (AUC = 0.839) -toetsing alleen die verskil was nie beduidend in vergelyking met cTDNA alleen nie (AUC = 0.839).
Kliniese verhoogstukke gekombineer met risikofaktore is tans die belangrikste basis vir risiko-stratifikasie van kankerpasiënte, en in die huidige paradigma word 'n groot aantal pasiënte steeds herhaal [4], en daar is 'n dringende behoefte aan beter stratifikasie-instrumente as oorbehandeling en onderhandeling in die kliniek. Op grond hiervan het die span pasiënte met kolorektale kanker van fase III in verskillende subgroepe geklassifiseer op grond van kliniese herhalingsrisiko-assessering (hoë risiko (T4/ N2) en 'n lae risiko (T1-3N1)) en aanvullende behandelingsperiode (3/6 maande). Die ontleding het bevind dat pasiënte in die hoë-risiko-subgroep van ctDNA-positiewe pasiënte 'n laer herhalingskoers gehad het as hulle ses maande aanvullende terapie ontvang het; In die lae-risiko-subgroep van ctDNA-positiewe pasiënte was daar geen noemenswaardige verskil tussen die aanvullende behandelingsiklus en pasiëntuitkomste nie; terwyl ctDNA-negatiewe pasiënte 'n aansienlik beter prognose gehad het as ctDNA-positiewe pasiënte en 'n langer postoperatiewe herhalingsvrye periode (RFS); Stadium I en lae-risiko stadium II Kolorektale kanker Alle ctDNA-negatiewe pasiënte het binne twee jaar geen herhaling gehad nie; Daarom word verwag dat die integrasie van ctDNA met kliniese kenmerke die risiko -stratifikasie verder sal optimaliseer en die herhaling beter sal voorspel.

Figuur 1. plasma ctDNA -analise by POM1 vir vroeë opsporing van die herhaling van kolorektale kanker
Verdere resultate van dinamiese ctDNA -toetsing het getoon dat die risiko van herhaling aansienlik hoër was by pasiënte met 'n positiewe dinamiese ctDNA -toetsing as by pasiënte met negatiewe ctDNA tydens die moniteringsfase van die siekte na definitiewe behandeling (na radikale chirurgie + adjuvantterapie) (Figuur 3ACD), en dat CTDNA kan dui op die herhaling van tumor tot 20 maande vroeër as die tydsvermoë (Figuur 3B), wat die besit van die besit van die dekking van die dekking van die vroeë beswaardheid van die herhaling en die tydsvermoë (Figuur 3B), wat die beswaardheid bied van die beswyming van die dekking van die herhaling van die tydsberekening en die tydsvermoë (Figuur 3B), wat die besit van die beswyming van die dekking van die vroeë herhaling van die siekte en die tydsvermoë en die tydsberekening van die tumor kan bied. ingryping.

Figuur 2. ctDNA -analise gebaseer op longitudinale kohort om die herhaling van kolorektale kanker op te spoor

'' N Groot aantal vertalingsgeneeskunde-studies in kolorektale kanker lei die dissipline, veral CTDNA-gebaseerde MRD-toetsing toon 'n groot potensiaal om postoperatiewe hantering van pasiënte met kolorektale kanker te verbeter deur herhalingsrisiko-stratifikasie, die begeleiding van behandelingsbesluite en monitering van vroeë herhaling.

Die voordeel van die keuse van DNA-metielering as 'n nuwe MRD-merker bo mutasie-opsporing is dat dit nie die hele genoomvolgorde van tumorweefsel benodig nie, word direk gebruik vir bloedtoetsing en vermy vals-positiewe resultate as gevolg van die opsporing van somatiese mutasies wat uit normale weefsels, goedaardige siektes en klonale hematopoiesis is.
Hierdie studie en ander verwante studies bevestig dat CTDNA-gebaseerde MRD-toetsing die belangrikste onafhanklike risikofaktor is vir die herhaling van stadium I-III kolorektale kanker en kan gebruik word om behandelingsbesluite te help, insluitend 'eskalasie' en 'afgradering' van MRD van die adjuvante terapie, is die belangrikste onafhanklike risikofaktor vir herhaling na chirurgie vir die I-II-kolorektale kanker.
Die veld van MRD ontwikkel vinnig met 'n aantal innoverende, hoogs sensitiewe en spesifieke toetse gebaseer op epigenetika (DNA-metielering en fragmentomika) en genomika (ultra-diep geteikende volgorde of vol genoomvolgorde). Ons verwag dat Colonaiq® steeds grootskaalse kliniese studies organiseer en 'n nuwe aanduiding kan word van MRD-toetsing wat toeganklikheid, hoë werkverrigting en bekostigbaarheid kombineer en wyd gebruik kan word in roetine-kliniese praktyk. ”
Verwysings
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Vroeë opsporing van molekulêre residuele siekte en risiko -stratifikasie vir stadium I tot III kolorektale kanker via sirkulerende tumor DNA -metielering. Jama Oncol. 2023 20 April.
[2] “Die las van kolorektale kankersiekte in die Chinese bevolking: het dit die afgelope jaar verander? , Chinese Journal of Epidemiology, vol. 41, nr. 10, Oktober 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Gerigte volgende generasie opeenvolging van DNA vir sirkulerende tumor vir die opsporing van minimale residuele siekte by gelokaliseerde kolonkanker. Ann Oncol. 1 November 2019; 30 (11): 1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Refinerende aanvullende terapie vir nie-metastatiese kolonkanker, nuwe standaarde en perspektiewe. Kankerbehandelde Rev. 2019; 75: 1-11.