Deurbraak voornemende studie: PCR-gebaseerde bloed ctDNA-metileringstegnologie open 'n nuwe era van MRD-toesig vir kolorektale kanker

Onlangs het JAMA Oncology (IF 33.012) 'n belangrike navorsingsresultaat [1] gepubliseer deur die span van prof. Cai Guo-ring van Cancer Hospital van Fudan Universiteit en prof. Wang Jing van Renji Hospitaal van Sjanghai Jiao Tong University School of Medicine, in samewerking met KUNYUAN BIOLOGY: “Early Detection of Stra Disecture III Resisk Kanker via sirkulerende tumor DNA-metilering en risikostratifikasie). Hierdie studie is die eerste multisentrumstudie ter wêreld wat PCR-gebaseerde bloed ctDNA multigeen-metileringstegnologie toepas vir voorspelling van herhaling van kolorektale kanker en herhalingmonitering, wat 'n meer kostedoeltreffende tegniese pad en oplossing bied in vergelyking met bestaande MRD-opsporingstegnologiemetodes, wat na verwagting die kliniese gebruik van kolorektale kankerherhaling van herhaling van kolorektale kanker van pasiëntlewens en lewenskwaliteit aansienlik sal verbeter. Die studie is ook hoogs geëvalueer deur die tydskrif en sy redakteurs, en is as 'n sleutelaanbevelingsartikel in hierdie uitgawe gelys, en professor Juan Ruiz-Bañobre van Spanje en professor Ajay Goel van die Verenigde State is genooi om dit te hersien. Die studie is ook gerapporteer deur GenomeWeb, 'n toonaangewende biomediese media in die Verenigde State.

Kolorektale kanker (CRC) is 'n algemene kwaadaardige gewas van die spysverteringskanaal in China. 2020 Internasionale Agentskap vir Navorsing oor Kanker (IARC) data toon dat 555,000 nuwe gevalle in China verantwoordelik is vir ongeveer 1/3 van die wêreld, met die voorkomssyfer wat na die tweede plek van algemene kankers in China spring; 286 000 sterftes is verantwoordelik vir ongeveer 1/3 van die wêreld, wat as die vyfde mees algemene oorsaak van kankersterftes in China beskou word. Die vyfde oorsaak van dood in China. Dit is opmerklik dat onder die gediagnoseerde pasiënte die TNM stadiums I, II, III en IV onderskeidelik 18,6%, 42,5%, 30,7% en 8,2% is. Meer as 80% van die pasiënte is in die middel- en laatstadium, en 44% van hulle het gelyktydige of heterochroniese afstandmetastases na lewer en longe, wat die oorlewingsperiode ernstig beïnvloed, die gesondheid van ons inwoners in gevaar stel en swaar sosiale en ekonomiese las veroorsaak. Volgens die statistieke van die Nasionale Kankersentrum is die gemiddelde jaarlikse toename in die koste van kolorektale kankerbehandeling in China sowat 6,9% tot 9,2%, en die persoonlike gesondheidsuitgawes van pasiënte binne een jaar na diagnose kan 60% van die gesinsinkomste opneem. Kankerpasiënte ly aan die siekte en ook onder groot ekonomiese druk [2].
Negentig persent van kolorektale kankerletsels kan chirurgies verwyder word, en hoe vroeër die gewas opgespoor word, hoe hoër is die vyfjaar-oorlewingsyfer na radikale chirurgiese reseksie, maar die algehele herhalingsyfer na radikale reseksie is steeds sowat 30%. Die vyfjaar-oorlewingsyfers van kolorektale kanker in die Chinese bevolking is onderskeidelik 90,1%, 72,6%, 53,8% en 10,4% vir stadiums I, II, III en IV.
Minimale residuele siekte (MRD) is 'n hoofoorsaak van tumorherhaling na radikale behandeling. In onlangse jare het MRD-opsporingstegnologie vir soliede gewasse vinnig gevorder, en verskeie swaargewig-waarnemings- en intervensionele studies het bevestig dat postoperatiewe MRD-status die risiko van postoperatiewe herhaling van kolorektale kanker kan aandui. ctDNA-toetsing het die voordele om nie-indringend, eenvoudig, vinnig te wees, met hoë monstertoeganklikheid en om tumorheterogeniteit te oorkom.
Die Amerikaanse NCCN-riglyne vir kolonkanker en die Chinese CSCO-riglyne vir kolorektale kanker bepaal beide dat vir postoperatiewe herhalingsrisikobepaling en adjuvante chemoterapie-seleksie in kolonkanker, ctDNA-toetsing prognostiese en voorspellende inligting kan verskaf om te help met adjuvante behandelingsbesluite vir pasiënte met stadium II of III kolonkanker. Die meeste bestaande studies fokus egter op ctDNA-mutasies gebaseer op hoë-deurset-volgordebepalingstegnologie (NGS), wat 'n komplekse proses, lang aanlooptyd en hoë koste het [3], met 'n effense gebrek aan veralgemeenbaarheid en lae voorkoms onder kankerpasiënte.
In die geval van stadium III kolorektale kankerpasiënte, kos NGS-gebaseerde ctDNA dinamiese monitering tot $10 000 vir 'n enkele besoek en vereis 'n wagtydperk van tot twee weke. Met die multigeen-metileringstoets in hierdie studie, ColonAiQ®, kan pasiënte teen 'n tiende van die koste dinamiese ctDNS-monitering hê en 'n verslag in so min as twee dae kry.
Volgens die 560,000 nuwe gevalle van kolorektale kanker in China elke jaar, die kliniese pasiënte hoofsaaklik met stadium II-III kolorektale kanker (die verhouding is ongeveer 70%) het meer dringende vraag na dinamiese monitering, dan die mark grootte van MRD dinamiese monitering van kolorektale kanker bereik miljoene mense elke jaar.
Daar kan gesien word dat die navorsingsresultate belangrike wetenskaplike en praktiese betekenis het. Deur grootskaalse voornemende kliniese studies het dit bevestig dat PCR-gebaseerde bloed ctDNA multigeen metileringstegnologie gebruik kan word vir voorspelling van kolorektale kanker herhaling en herhaling monitering met beide sensitiwiteit, tydigheid en koste-effektiwiteit, wat presisiemedisyne beter in staat stel om meer kankerpasiënte te bevoordeel. Die studie is gebaseer op ColonAiQ®, 'n multi-geen-metileringstoets vir kolorektale kanker wat ontwikkel is deur KUNY, wie se kliniese toepassingswaarde in vroeë sifting en diagnose deur 'n sentrale kliniese studie bevestig is.
Gastroenterology (IF33.88), die top internasionale joernaal op die gebied van gastroïntestinale siektes in 2021, het die multisentrum navorsingsresultate van Zhongshan Hospitaal van Fudan Universiteit, Kanker Hospitaal van Fudan Universiteit en ander gesaghebbende mediese instellings in samewerking met KUNYAN Biological gerapporteer, wat die uitstekende prestasie van ColonAiQ in® ChangAi® van vroeë diagnose en vroeë diagnose van kanker bevestig het. die Dit ondersoek ook die potensiële toepassing in die prognosemonitering van kolorektale kanker.

Om die kliniese toepassing van ctDNA-metilering in risiko-stratifikasie verder te bekragtig, behandelingsbesluite te rig en vroeë herhalingmonitering in stadium I-III kolorektale kanker, het die navorsingspan 299 pasiënte met stadium I-III kolorektale kanker ingesluit wat radikale chirurgie ondergaan het en bloedmonsters by elke opvolgpunt (drie maande uitmekaar) binne een maand na die operasie, en vir die operasie geneem bloed ctDNA-toetsing.
Eerstens is gevind dat ctDNA-toetsing die risiko van herhaling in kolorektale kankerpasiënte vroeg, beide preoperatief en vroeg postoperatief, kan voorspel. Preoperatiewe ctDNA-positiewe pasiënte het 'n hoër waarskynlikheid van postoperatiewe herhaling gehad as preoperatiewe ctDNA-negatiewe pasiënte (22.0% > 4.7%). Vroeë postoperatiewe ctDNA-toetsing het steeds herhalingsrisiko voorspel: een maand na radikale reseksie was ctDNA-positiewe pasiënte 17,5 keer meer geneig om te herhaal as negatiewe pasiënte; die span het ook bevind dat gekombineerde ctDNA- en CEA-toetsing prestasie effens verbeter het in die opsporing van herhaling (AUC=0.849), maar die verskil was nie betekenisvol in vergelyking met ctDNA (AUC=0.839)-toetsing alleen nie. Die verskil was nie betekenisvol in vergelyking met ctDNA alleen nie (AUC=0.839).
Kliniese stadiëring gekombineer met risikofaktore is tans die hoofbasis vir risiko-stratifikasie van kankerpasiënte, en in die huidige paradigma kom 'n groot aantal pasiënte steeds voor [4], en daar is 'n dringende behoefte aan beter stratifikasie-instrumente aangesien oor- en onderbehandeling in die kliniek saam bestaan. Op grond hiervan het die span pasiënte met stadium III kolorektale kanker in verskillende subgroepe geklassifiseer gebaseer op kliniese herhalingsrisiko-assessering (hoë risiko (T4/N2) en lae risiko (T1-3N1)) en adjuvante behandelingsperiode (3/6 maande). Die analise het bevind dat pasiënte in die hoërisiko-subgroep van ctDNA-positiewe pasiënte 'n laer herhalingsyfer gehad het as hulle ses maande se adjuvante terapie ontvang het; in die lae-risiko subgroep van ctDNA-positiewe pasiënte was daar geen beduidende verskil tussen die adjuvante behandelingsiklus en pasiëntuitkomste nie; terwyl ctDNA-negatiewe pasiënte 'n aansienlik beter prognose as ctDNA-positiewe pasiënte en 'n langer postoperatiewe herhalingsvrye periode (RFS) gehad het; stadium I en laerisiko stadium II kolorektale kanker Alle ctDNA-negatiewe pasiënte het geen herhaling binne twee jaar gehad nie; daarom word verwag dat die integrasie van ctDNA met kliniese kenmerke risikostratifikasie verder sal optimaliseer en herhaling beter sal voorspel.

Figuur 1. Plasma ctDNA analise by POM1 vir vroeë opsporing van kolorektale kanker herhaling
Verdere resultate van dinamiese ctDNA-toetse het getoon dat die risiko van herhaling aansienlik hoër was in pasiënte met positiewe dinamiese ctDNA-toetse as in pasiënte met negatiewe ctDNA tydens die siekteherhalingsmoniteringfase na definitiewe behandeling (na radikale chirurgie + adjuvante terapie) (Figuur 3ACD), en dat ctDNA kan aandui as die beeldvorming van tumorherhaling (20 maande vroeër), die moontlikheid van vroeë opsporing van siekteherhaling en tydige ingryping.

Figuur 2. ctDNA-analise gebaseer op longitudinale kohort om herhaling van kolorektale kanker op te spoor

"'n Groot aantal translasiemedisynestudies in kolorektale kanker lei die dissipline, veral ctDNA-gebaseerde MRD-toetse toon groot potensiaal om postoperatiewe bestuur van kolorektale kankerpasiënte te verbeter deur herhalingsrisikostratifikasie moontlik te maak, behandelingsbesluite te rig en vroeë herhalingsmonitering.

Die voordeel van die keuse van DNA-metilering as 'n nuwe MRD-merker bo mutasie-opsporing is dat dit nie die hele genoomvolgorde-sifting van tumorweefsels vereis nie, direk vir bloedtoetsing gebruik word en vals-positiewe resultate vermy as gevolg van opsporing van somatiese mutasies wat afkomstig is van normale weefsels, benigne siektes en klonale hematopoïese.
Hierdie studie en ander verwante studies bevestig dat ctDNA-gebaseerde MRD-toetsing die belangrikste onafhanklike risikofaktor vir herhaling van stadium I-III kolorektale kanker is en kan gebruik word om behandelingsbesluite te lei, insluitend "eskalasie" en "afgradering" van adjuvante terapie MRD is die belangrikste onafhanklike risikofaktor vir herhaling na chirurgie vir stadium I-III kolorektale kanker.
Die veld van MRD ontwikkel vinnig met 'n aantal innoverende, hoogs sensitiewe en spesifieke toetse gebaseer op epigenetika (DNA-metilering en fragmentomika) en genomika (ultra-diep geteikende volgordebepaling of heelgenoomvolgordebepaling). Ons verwag dat ColonAiQ® voortgaan om grootskaalse kliniese studies te organiseer en 'n nuwe aanwyser van MRD-toetsing kan word wat toeganklikheid, hoë werkverrigting en bekostigbaarheid kombineer en wyd gebruik kan word in roetine-kliniese praktyk.
Verwysings
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Vroeë opsporing van Molekulêre Residuele Siekte en Risiko-stratifikasie vir Stadium I tot III Kolorektale DNS-kanker via sirkulasie. JAMA Oncol. 20 Apr 2023.
[2] “Die las van kolorektale kankersiekte in die Chinese bevolking: het dit in onlangse jare verander? , Chinese Journal of Epidemiology, Vol. 41, No. 10, Oktober 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Geteikende volgende-generasie volgordebepaling van sirkulerende tumor DNA vir die opsporing van minimale oorblywende siekte in gelokaliseerde kolonkanker. Ann Oncol. 1 Nov 2019;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Verfyning van adjuvante terapie vir nie-metastatiese kolonkanker, nuwe standaarde en perspektiewe. Kankerbehandeling Ds 2019;75:1-11.