Deurbraak prospektiewe studie: PCR-gebaseerde bloed ctDNA metileringstegnologie open 'n nuwe era van MRD-monitering vir kolorektale kanker

Onlangs het JAMA Oncology (IF 33.012) 'n belangrike navorsingsresultaat [1] gepubliseer deur die span van prof. Cai Guo-ring van die Kankerhospitaal van Fudan Universiteit en prof. Wang Jing van die Renji-hospitaal van die Shanghai Jiao Tong Universiteit se Skool vir Geneeskunde, in samewerking met KUNYUAN BIOLOGY: "Vroeë Opsporing van Molekulêre Residuele Siekte en Risikostratifikasie vir Stadium I tot III Kolorektale Kanker via Sirkulerende Tumor-DNA-Metilering en Risikostratifikasie)". Hierdie studie is die eerste multisentrumstudie ter wêreld wat PCR-gebaseerde bloed-ctDNA-multigeenmetileringstegnologie toepas vir die voorspelling en monitering van kolorektale kankerherhaling, wat 'n meer koste-effektiewe tegniese pad en oplossing bied in vergelyking met bestaande MRD-opsporingstegnologiemetodes, wat na verwagting die kliniese gebruik van voorspelling en monitering van kolorektale kankerherhaling aansienlik sal verbeter, en pasiëntoorlewing en lewensgehalte aansienlik sal verbeter. Die studie is ook hoogs geëvalueer deur die tydskrif en sy redakteurs, en is as 'n belangrike aanbevelingsartikel in hierdie uitgawe gelys, en professor Juan Ruiz-Bañobre van Spanje en professor Ajay Goel van die Verenigde State is genooi om dit te resenseer. Die studie is ook deur GenomeWeb, 'n toonaangewende biomediese media in die Verenigde State, gerapporteer.

Kolorektale kanker (KRK) is 'n algemene kwaadaardige gewas van die spysverteringskanaal in China. Data van die Internasionale Agentskap vir Kankernavorsing (IARC) vir 2020 toon dat 555 000 nuwe gevalle in China ongeveer 1/3 van die wêreld uitmaak, met die voorkomssyfer wat na die tweede plek van algemene kankers in China spring; 286 000 sterftes maak ongeveer 1/3 van die wêreld uit, wat as die vyfde mees algemene oorsaak van kankersterftes in China gerangskik word. Die vyfde oorsaak van dood in China. Dit is noemenswaardig dat onder die gediagnoseerde pasiënte die TNM-stadiums I, II, III en IV onderskeidelik 18,6%, 42,5%, 30,7% en 8,2% is. Meer as 80% van die pasiënte is in die middel- en laat stadiums, en 44% van hulle het gelyktydige of heterochroniese afstandmetastases na die lewer en long, wat die oorlewingstydperk ernstig beïnvloed, die gesondheid van ons inwoners in gevaar stel en 'n swaar sosiale en ekonomiese las veroorsaak. Volgens die statistieke van die Nasionale Kankersentrum is die gemiddelde jaarlikse toename in die koste van kolorektale kankerbehandeling in China ongeveer 6,9% tot 9,2%, en die persoonlike gesondheidsuitgawes van pasiënte binne een jaar na diagnose kan 60% van die gesinsinkomste uitmaak. Kankerpasiënte ly aan die siekte en is ook onder groot ekonomiese druk [2].
Negentig persent van kolorektale kankerletsels kan chirurgies verwyder word, en hoe vroeër die gewas opgespoor word, hoe hoër is die vyfjaar-oorlewingsyfer na radikale chirurgiese reseksie, maar die algehele herhalingskoers na radikale reseksie is steeds ongeveer 30%. Die vyfjaar-oorlewingsyfers van kolorektale kanker in die Chinese bevolking is onderskeidelik 90,1%, 72,6%, 53,8% en 10,4% vir stadiums I, II, III en IV.
Minimale residuele siekte (MRD) is 'n belangrike oorsaak van tumorherhaling na radikale behandeling. In onlangse jare het MRD-opsporingstegnologie vir soliede gewasse vinnig gevorder, en verskeie swaargewig-waarnemings- en intervensiestudies het bevestig dat postoperatiewe MRD-status die risiko van postoperatiewe herhaling van kolorektale kanker kan aandui. ctDNA-toetsing het die voordele dat dit nie-indringend, eenvoudig, vinnig, met hoë monstertoeganklikheid en die oorkoming van tumorheterogeniteit is.
Die Amerikaanse NCCN-riglyne vir dikdermkanker en die Chinese CSCO-riglyne vir kolorektale kanker bepaal albei dat vir die bepaling van postoperatiewe herhalingsrisiko en die seleksie van adjuvante chemoterapie in dikdermkanker, ctDNA-toetsing prognostiese en voorspellende inligting kan verskaf om te help met besluite oor adjuvante behandeling vir pasiënte met stadium II of III dikdermkanker. Die meeste bestaande studies fokus egter op ctDNA-mutasies gebaseer op hoë-deurset-volgordebepalingstegnologie (NGS), wat 'n komplekse proses, lang aanlooptyd en hoë koste het [3], met 'n effense gebrek aan veralgemeenbaarheid en lae voorkoms onder kankerpasiënte.
In die geval van pasiënte met stadium III kolorektale kanker, kos NGS-gebaseerde ctDNA dinamiese monitering tot $10,000 vir 'n enkele besoek en vereis 'n wagtydperk van tot twee weke. Met die multigeenmetileringstoets in hierdie studie, ColonAiQ®, kan pasiënte dinamiese ctDNA-monitering teen 'n tiende van die koste hê en 'n verslag binne so min as twee dae kry.
Volgens die 560 000 nuwe gevalle van kolorektale kanker in China elke jaar, het die kliniese pasiënte hoofsaaklik met stadium II-III kolorektale kanker (die proporsie is ongeveer 70%) 'n meer dringende vraag na dinamiese monitering, dan bereik die markgrootte van MRD dinamiese monitering van kolorektale kanker miljoene mense elke jaar.
Daar kan gesien word dat die navorsingsresultate belangrike wetenskaplike en praktiese betekenis het. Deur grootskaalse prospektiewe kliniese studies het dit bevestig dat PCR-gebaseerde bloed-ctDNA-multigeenmetileringstegnologie gebruik kan word vir die voorspelling en monitering van herhaling van kolorektale kanker met beide sensitiwiteit, tydigheid en koste-effektiwiteit, wat presisie-medisyne beter in staat stel om meer kankerpasiënte te bevoordeel. Die studie is gebaseer op ColonAiQ®, 'n multigeenmetileringstoets vir kolorektale kanker wat deur KUNY ontwikkel is, waarvan die kliniese toepassingswaarde in vroeë sifting en diagnose deur 'n sentrale kliniese studie bevestig is.
Gastroenterologie (IF33.88), die top internasionale tydskrif op die gebied van gastroïntestinale siektes in 2021, het die multisentrum-navorsingsresultate van die Zhongshan-hospitaal van Fudan Universiteit, die Kankerhospitaal van Fudan Universiteit en ander gesaghebbende mediese instellings in samewerking met KUNYAN Biological gerapporteer, wat die uitstekende prestasie van ColonAiQ® ChangAiQ® in vroeë sifting en vroeë diagnose van kolorektale kanker bevestig het, en aanvanklik die potensiële toepassing in die prognosemonitering van kolorektale kanker ondersoek het. Dit ondersoek ook die potensiële toepassing in die prognosemonitering van kolorektale kanker.

Om die kliniese toepassing van ctDNA-metilering in risikostratifikasie, die leiding van behandelingsbesluite en vroeë herhalingsmonitering in stadium I-III kolorektale kanker verder te valideer, het die navorsingspan 299 pasiënte met stadium I-III kolorektale kanker ingesluit wat radikale chirurgie ondergaan het en bloedmonsters by elke opvolgpunt (drie maande uitmekaar) binne een week voor die operasie, een maand na die operasie en in postoperatiewe adjuvante terapie vir dinamiese bloed-ctDNA-toetsing versamel het.
Eerstens is bevind dat ctDNA-toetsing die risiko van herhaling in kolorektale kankerpasiënte vroeg kon voorspel, beide preoperatief en vroeg postoperatief. Preoperatiewe ctDNA-positiewe pasiënte het 'n hoër waarskynlikheid van postoperatiewe herhaling gehad as preoperatiewe ctDNA-negatiewe pasiënte (22.0% > 4.7%). Vroeë postoperatiewe ctDNA-toetsing het steeds die risiko van herhaling voorspel: een maand na radikale reseksie was ctDNA-positiewe pasiënte 17.5 keer meer geneig om terug te keer as negatiewe pasiënte; die span het ook bevind dat gekombineerde ctDNA- en CEA-toetsing die prestasie in die opsporing van herhaling effens verbeter het (AUC=0.849), maar die verskil was nie beduidend in vergelyking met ctDNA (AUC=0.839) toetsing alleen nie. Die verskil was nie beduidend in vergelyking met ctDNA alleen nie (AUC=0.839).
Kliniese stadiëring gekombineer met risikofaktore is tans die hoofbasis vir risikostratifikasie van kankerpasiënte, en in die huidige paradigma kry 'n groot aantal pasiënte steeds 'n herhaling [4], en daar is 'n dringende behoefte aan beter stratifikasie-instrumente aangesien oorbehandeling en onderbehandeling saam in die kliniek bestaan. Gebaseer hierop het die span pasiënte met stadium III kolorektale kanker in verskillende subgroepe geklassifiseer op grond van kliniese herhalingsrisikobepaling (hoë risiko (T4/N2) en lae risiko (T1-3N1)) en adjuvante behandelingsperiode (3/6 maande). Die analise het bevind dat pasiënte in die hoërisiko-subgroep van ctDNA-positiewe pasiënte 'n laer herhalingskoers gehad het as hulle ses maande se adjuvante terapie ontvang het; in die laerisiko-subgroep van ctDNA-positiewe pasiënte was daar geen beduidende verskil tussen die adjuvante behandelingsiklus en pasiëntuitkomste nie; terwyl ctDNA-negatiewe pasiënte 'n beduidend beter prognose as ctDNA-positiewe pasiënte en 'n langer postoperatiewe herhalingsvrye periode (RFS) gehad het; stadium I en lae-risiko stadium II kolorektale kanker. Alle ctDNA-negatiewe pasiënte het geen herhaling binne twee jaar gehad nie; daarom word verwag dat die integrasie van ctDNA met kliniese kenmerke risikostratifikasie verder sal optimaliseer en herhaling beter sal voorspel.

Figuur 1. Plasma ctDNA-analise by POM1 vir vroeë opsporing van kolorektale kankerherhaling
Verdere resultate van dinamiese ctDNA-toetsing het getoon dat die risiko van herhaling beduidend hoër was by pasiënte met positiewe dinamiese ctDNA-toetsing as by pasiënte met negatiewe ctDNA gedurende die siekteherhalingsmoniteringsfase na definitiewe behandeling (na radikale chirurgie + adjuvante terapie) (Figuur 3ACD), en dat ctDNA tumorherhaling tot 20 maande vroeër as beeldvorming kan aandui (Figuur 3B), wat die moontlikheid bied van vroeë opsporing van siekteherhaling en tydige intervensie.

Figuur 2. ctDNA-analise gebaseer op longitudinale kohort om herhaling van kolorektale kanker op te spoor

"'n Groot aantal translasionele medisynestudies in kolorektale kanker lei die dissipline, veral ctDNA-gebaseerde MRD-toetsing toon groot potensiaal om postoperatiewe bestuur van kolorektale kankerpasiënte te verbeter deur herhalingsrisikostratifikasie moontlik te maak, behandelingsbesluite te lei en vroeë herhalingsmonitering te moniteer."

Die voordeel van die keuse van DNA-metilering as 'n nuwe MRD-merker bo mutasie-opsporing is dat dit nie volledige genoomvolgordebepaling van tumorweefsels vereis nie, direk vir bloedtoetse gebruik word, en vals-positiewe resultate vermy as gevolg van die opsporing van somatiese mutasies wat afkomstig is van normale weefsels, goedaardige siektes en klonale hematopoëse.
Hierdie studie en ander verwante studies bevestig dat ctDNA-gebaseerde MRD-toetsing die belangrikste onafhanklike risikofaktor vir herhaling van stadium I-III kolorektale kanker is en gebruik kan word om behandelingsbesluite te lei, insluitend "eskalasie" en "afgradering" van aanvullende terapie. MRD is die belangrikste onafhanklike risikofaktor vir herhaling na chirurgie vir stadium I-III kolorektale kanker.
Die veld van MRD ontwikkel vinnig met 'n aantal innoverende, hoogs sensitiewe en spesifieke toetse gebaseer op epigenetika (DNS-metilering en fragmentomika) en genomika (ultra-diep geteikende volgordebepaling of volledige genoomvolgordebepaling). Ons verwag dat ColonAiQ® voortgaan om grootskaalse kliniese studies te organiseer en 'n nuwe aanduiding van MRD-toetsing kan word wat toeganklikheid, hoë werkverrigting en bekostigbaarheid kombineer en wyd gebruik kan word in roetine kliniese praktyk.
Verwysings
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Vroeë Opsporing van Molekulêre Residuele Siekte en Risikostratifikasie vir Stadium I tot III Kolorektale Kanker via Sirkulerende Tumor DNA Metilering. JAMA Oncol. 2023 Apr 20.
[2] “Die las van kolorektale kanker in die Chinese bevolking: het dit in onlangse jare verander? , Chinese Journal of Epidemiology, Vol. 41, No. 10, Oktober 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Gerigte volgende-generasie volgordebepaling van sirkulerende tumor-DNS vir die opsporing van minimale residuele siekte in gelokaliseerde dikdermkanker. Ann Oncol. 1 Nov 2019;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Verfyning van adjuvante terapie vir nie-metastatiese dikdermkanker, nuwe standaarde en perspektiewe. Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11.